Tecnologia CRISPR nova esperanca para tratar Amiloidose

Ele herdou uma doença devastadora. Um avanço na edição de genes, o CRISPR, a deteve

Patrick Doherty ofereceu-se como voluntário para uma nova intervenção médica de infusões de editores de genes para o tratamento de doenças de base genética

Por Rob Stein


Patrick Doherty sempre foi muito ativo. Ele caminhou pelo Himalaia e fez trilhas na Espanha.

Mas cerca de um ano e meio atrás, ele notou alfinetes e agulhas nos dedos das mãos e dos pés. Seus pés ficaram frios. E então ele começou a ficar sem fôlego sempre que passeava com o cachorro pelas colinas do Condado de Donegal, na Irlanda, onde ele mora.

"Notei que em algumas das subidas de morro maiores eu estava ficando um pouco sem fôlego", disse Doherty, 65. "Então, percebi que algo estava errado."

Doherty descobriu que tinha uma doença hereditária rara, mas devastadora - conhecida como amiloidose transtirretina - que matou seu pai. Uma proteína deformada estava se acumulando em seu corpo, destruindo tecidos importantes, como os nervos em suas mãos, pés e coração.

Doherty tinha visto outros ficarem aleijados e morrerem mortes difíceis de amiloidose.

"É um prognóstico terrível", diz Doherty. "Esta é uma condição que se deteriora muito rapidamente. É simplesmente terrível."

Então Doherty ficou emocionado quando descobriu que os médicos estavam testando uma nova maneira de tratar a amiloidose. A abordagem usou uma técnica revolucionária de edição de genes chamada CRISPR , que permite aos cientistas fazer mudanças muito precisas no DNA. “Eu pensei: fantástico. Agarrei a oportunidade”, diz Doherty.

No sábado, os pesquisadores relataram os primeiros dados indicando que o tratamento experimental funcionou, fazendo com que os níveis da proteína destrutiva despencassem no corpo de Doherty e nos corpos de outros cinco pacientes tratados com a abordagem.

"Eu me sinto fantástico", diz Doherty. "É simplesmente fenomenal."

O avanço está sendo saudado não apenas para pacientes com amiloidose, mas também como uma prova de conceito de que o CRISPR poderia ser usado para tratar muitas outras doenças muito mais comuns. É uma nova maneira de usar a tecnologia inovadora.

"Este é um marco importante para os pacientes", disse Jennifer Doudna, da University of California, Berkeley, que compartilhou o Prêmio Nobel por seu trabalho ajudando a desenvolver o CRISPR.

“Embora esses dados sejam iniciais, eles nos mostram que podemos superar um dos maiores desafios com a aplicação clínica do CRISPR, que é ser capaz de distribuí-lo sistematicamente e colocá-lo no lugar certo”, diz Doudna.

Já foi demonstrado que o CRISPR ajuda os pacientes que sofrem de doenças do sangue devastadoras, doença das células falciformes e beta talassemia . E os médicos estão tentando usá-lo para tratar o câncer e restaurar a visão de pessoas cegas por uma doença genética rara.

Mas esses experimentos envolvem tirar células do corpo, editá-las no laboratório e infundi-las de volta ou injetar CRISPR diretamente nas células que precisam ser consertadas.

O estudo para o qual Doherty se apresentou como voluntário é o primeiro em que os médicos simplesmente injetam o editor de genes diretamente nos pacientes e permitem que ele encontre seu próprio caminho para o gene certo nas células certas. Nesse caso, são as células do fígado que produzem a proteína destrutiva.

"Este é o primeiro exemplo em que CRISPR-Cas9 é injetado diretamente na corrente sanguínea - em outras palavras, administração sistêmica - onde o usamos como uma forma de alcançar um tecido que está longe do local da injeção e muito especificamente o usamos para editar genes causadores de doenças ", diz John Leonard, CEO da Intellia Therapeutics , que patrocina o estudo.

Os médicos infundiram bilhões de estruturas microscópicas conhecidas como nanopartículas carregando instruções genéticas para o editor do gene CRISPR em quatro pacientes em Londres e dois na Nova Zelândia. As nanopartículas foram absorvidas por seus fígados, onde desencadearam exércitos de editores de genes CRISPR. O editor do CRISPR localizou o gene alvo no fígado e o fatiou, desativando a produção da proteína destrutiva.

Em semanas, os níveis de proteína que causam a doença despencaram, especialmente nos voluntários que receberam uma dose mais elevada. Pesquisadores relataram na Reunião Anual da Peripheral Nerve Society e em um artigo publicado no The New England Journal of Medicine .

"É realmente empolgante", disse o Dr. Julian Gillmore , que está liderando o estudo na University College London, no Royal Free Hospital.

"Isso tem o potencial de revolucionar completamente o resultado para esses pacientes que viveram com essa doença em suas famílias por muitas gerações. Isso dizimou algumas famílias de quem eu cuido. Isso é incrível", diz Gillmore.

Os pacientes terão que ser acompanhados por mais tempo, e mais pacientes terão que ser tratados, para ter certeza de que o tratamento é seguro e determinar o quanto está ajudando, enfatiza Gillmore. Mas a abordagem pode ajudar aqueles que sofrem de amiloidose não hereditária, que é uma versão muito mais comum da doença, diz ele.

Além disso, os resultados promissores potencialmente abrem a porta para o uso da mesma abordagem para o tratamento de muitas outras doenças mais comuns para as quais tirar células do corpo ou injetar CRISPR diretamente não é realista, incluindo doenças cardíacas, distrofia muscular e doenças cerebrais, como Alzheimer.

"Isso está realmente abrindo uma nova era, quando pensamos em edição de genes, onde podemos começar a pensar em acessar todos os tipos de tecidos diferentes no corpo por meio de administração sistêmica", diz Leonard.

Outros cientistas que não estão envolvidos na pesquisa concordam.

"Este é um dia maravilhoso para o futuro da edição de genes como medicamento",
concorda Fyodor Urnov , professor de genética da Universidade da Califórnia, em Berkeley. "Nós, como espécie, estamos assistindo a este novo show notável chamado: nosso futuro com edição genética."

Doherty diz que começou a se sentir melhor semanas após o tratamento e continuou a melhorar nas semanas desde então.

"Eu definitivamente me sinto melhor", disse ele à NPR. "Estou falando com você lá de cima em nossa casa. Eu subi as escadas para chegar aqui. Eu estaria me sentindo sem fôlego. Estou emocionado."



Texto originalmente publicado no site da National Public Radio (NPR), em 26/06/2021, livremente traduzido e adaptado pela Equipe ABPAR.


 



Confira mais informações sobre o assunto:



Intellia e Regeneron anunciam dados clínicos de referência mostrando profunda redução na proteína causadora de doenças após infusão única de NTLA-2001, uma terapia CRISPR investigacional para amiloidose por transtirretina (ATTR)

Press Release


- Dados clínicos inéditos que suportam a segurança e eficácia da edição do genoma CRISPR in vivo em humanos
- A leitura provisória no estudo de Fase 1 em andamento mostra que uma dose única de 0,3 mg / kg de NTLA-2001 levou a uma redução média de 87% na TTR sérica, com uma redução máxima de TTR sérica de 96% no dia 28, com resposta dependente da dose
- Perfil de segurança estimulante; nenhum evento adverso sério observado nos primeiros seis pacientes no dia 28
- Dados publicados em O novo jornal inglês de medicina e apresentado em Peripheral Nerve Society Reunião Anual (PNS)
- Intellia sediará evento para investidores em Segunda-feira, 28 de junho no 8h00 horário do leste



CAMBRIDGE, Mass. e TARRYTOWN, NY, 26 de junho de 2021 (GLOBE NEWSWIRE) - Intellia Therapeutics, Inc. (NASDAQ: NTLA) e Regeneron Pharmaceuticals, Inc.(NASDAQ: REGN) anunciou hoje dados provisórios positivos de um estudo clínico de Fase 1 em andamento de seu principal candidato à edição do genoma in vivo , NTLA-2001, que está sendo desenvolvido como um tratamento de dose única para amiloidose transtirretina (ATTR). O estudo de Fase 1, conduzido pela Intellia como líder de desenvolvimento e comercialização do programa, está avaliando o NTLA-2001 em pessoas que vivem com transtirretina amiloidose hereditária com polineuropatia (ATTRv-PN). O NTLA-2001 é o primeiro candidato a terapia baseada em CRISPR / Cas9 a ser administrado sistemicamente, via infusão intravenosa, para a edição precisa de um gene em um tecido alvo em humanos. NTLA-2001 é projetado para inativar o  TTR gene nas células do fígado para prevenir a produção da proteína transtirretina mal dobrada (TTR), que se acumula nos tecidos por todo o corpo e causa as complicações debilitantes e frequentemente fatais da amiloidose ATTR. Os dados provisórios foram apresentados hoje no 2021Peripheral Nerve Society (PNS) Reunião Anual e publicada em O novo jornal inglês de medicina( nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2107454 .)1.

“Estes são os primeiros dados clínicos sugerindo que podemos editar com precisão as células-alvo dentro do corpo para tratar doenças genéticas com uma única infusão intravenosa de CRISPR. Os resultados provisórios apoiam nossa crença de que o NTLA-2001 tem o potencial de interromper e reverter as complicações devastadoras da amiloidose ATTR com uma única dose ”, disse o presidente e diretor executivo da IntelliaJohn Leonard, MD “Resolver o desafio da entrega direcionada de CRISPR / Cas9 ao fígado, como fizemos com NTLA-2001, também abre a porta para o tratamento de uma ampla gama de outras doenças genéticas com nossa plataforma modular, e pretendemos avançar rapidamente para avançar e expandir nosso pipeline. Com esses dados, acreditamos que estamos realmente abrindo uma nova era da medicina".

Os dados provisórios divulgados hoje cobrem os primeiros seis pacientes com ATTRv-PN em duas coortes de dose única ascendente do estudo de Fase 1, que atualmente está sendo conduzido no Reino Unido e Nova Zelândia. Doses únicas de 0,1 mg / kg ou 0,3 mg / kg de NTLA-2001 foram administradas sistemicamente. As reduções nos níveis séricos de TTR foram medidos desde o início até o dia 28. O tratamento com NTLA-2001 levou a reduções dependentes da dose na TTR sérica, com reduções médias de 52% entre os três pacientes no grupo de dose de 0,1 mg / kg e 87% entre os três pacientes no grupo de dose de 0,3 mg / kg, incluindo um paciente com uma redução de 96%. Em contraste, o padrão de tratamento para ATTRv-PN, que requer tratamento crônico, normalmente produz reduções de TTR de aproximadamente 80%.

“Estes são dados iniciais empolgantes para as pessoas que vivem com esta doença devastadora e para toda a comunidade científica que trabalha para maximizar o potencial dos medicamentos de base genética por meio de pesquisas e tecnologias de ponta”, disse George D. Yancopoulos, MD, Ph.D., Presidente e Diretor Científico da Regeneron, que fez parceria pela primeira vez com a Intellia em 2016 para avançar a tecnologia de edição de genes CRISPR / Cas9 para   o desenvolvimento terapêutico in vivo . “Graças à pesquisa em larga escala da genética humana, muitos novos alvos genéticos foram identificados e confirmados para ter um impacto na saúde humana. Combinar esse conhecimento com a precisão e a conveniência aprimorada de uma única infusão de CRISPR abre novas possibilidades no tratamento - e potencialmente até na cura - de doenças com risco de vida e historicamente difíceis de tratar. ”

Em ambos os níveis de dose, o NTLA-2001 foi geralmente bem tolerado pelos seis pacientes incluídos na análise intermediária, sem eventos adversos graves e sem descobertas hepáticas até o dia 28. Dado o perfil de segurança e tolerabilidade até agora, o NTLA-2001 continua a ser avaliada na porção de escalonamento de dose do estudo, para determinar se uma dose mais alta poderia resultar em uma redução mais profunda nos níveis de proteínas causadoras de doenças, levando ao potencial para um benefício clínico mais significativo. Na data deste lançamento, a Coorte 3, avaliando NTLA-2001 no nível de dose de 1 mg / kg, está se inscrevendo ativamente.

Após a identificação de uma dose recomendada na parte de aumento de dose do estudo, a Intellia espera começar uma coorte de expansão de dose única na Parte 2 do estudo de Fase 1 no final deste ano. Após a conclusão do estudo de Fase 1, a empresa planeja passar para estudos essenciais para manifestações de polineuropatia e cardiomiopatia da amiloidose ATTR.

“A amiloidose ATTR é uma doença progressiva e fatal que geralmente requer tratamento crônico e vitalício. Esses dados provisórios da Fase 1 apóiam o NTLA-2001 como o único tratamento único no mercado ou em desenvolvimento ”, disseJulian Gillmore, MD, Ph.D., Professor de Medicina, Centro Nacional de Amiloidose, Divisão de Medicina UCL, Royal Free Hospital, Reino Unido, e o investigador coordenador nacional do estudo de Fase 1. “Como o primeiro candidato a terapia CRISPR administrado sistemicamente, o NTLA-2001 mostra um forte potencial para interromper a produção e o acúmulo da proteína TTR mal dobrada pela inativação do gene TTR na raiz da doença. Essa abordagem pode trazer benefícios duradouros e transformadores para pacientes com todas as formas de amiloidose ATTR, que continuam a apresentar sintomas debilitantes e complicações da doença durante o tratamento padrão. Embora sejam necessárias mais investigações, esses resultados são altamente encorajadores. ”

Intellia pretende apresentar dados adicionais do estudo em uma reunião médica ou científica ainda este ano.


1 Gillmore JD, Gane E, Taubel J, et al. CRISPR / Cas9 InVivoGene Editing for Transthyretin Amyloidosis. N  Engl J Med 2021. nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2107454



Texto originalmente publicado no site da Intellia Therapeutics, em 26/06/2021, livremente traduzido e adaptado pela Equipe ABPAR.
 
« Voltar